Менструальный цикл и его нейрогуморальная регуляция

→ Менструальный цикл
Уровни регуляция менструального цикла:
         •Кора головного мозга

          •Гипоталамус          

          •Гипофиз

          •Яичники:
                      –Фолликулогенез;

                      –Овуляция;
                      –Гормональная функция яичников.

           •Матка

           •Маточные трубы и влагалище 

           •Роль простагландинов в регуляции репродуктивной системы

 

 

Менструальный цикл — сложный ритмически повторяющийся биологический процесс, который выражается в циклических изменениях функций половой системы, направленных на подготовку организма женщины к беременности. 
Менструальная функция передаёт особенности менструальных циклов в течение определенного периода жизни женщины.
Менструация (от лат. menstruus — месячный) — периодически возникающие непродолжительные маточные кровотечения, вызванные отторжением функционального слоя эндометрия в конце двухфазного (овуляторного) менструального цикла. Следовательно, появление менструации говорит об окончании циклических преобразований в системе гипоталамус–гипофиз–яичники–матка (для обозначения кровотечения, возникающего после ановуляторного цикла, используются термины «менструальноподобная реакция», «псевдоменструация», «маточное кровотечение»). Менструация отражает неоправданность и несостоятельность сложной интегрированной системы, предназначенной для обеспечения зачатия и развития беременности на ранних стадиях. Эта система включает высшие мозговые центры, гипоталамус, гипофиз, яичники, матку и органы-мишени, функционально связанные между собой.
Менструальный цикл начинается с периода полового созревания и продолжается до менопаузы. Первая менструация в жизни женщины (менархе) появляется в возрасте 12–13±1,5–2 года, средний возраст последней менструации (менопауза) — 50,8 лет. 
Менопауза (греч. men месяц + pausis прекращение) — вторая фаза климактерического периода, наступающая после последнего «менструальноподобного» кровотечения и характеризующаяся прекращением циклических изменений в эндометрии, менструальной и детородной функций, изменениями гормонального баланса в системе «гипоталамус — гипофиз — яичники», прогрессирующими инволютивными изменениями в половых органах. Термином «менопауза» иногда пользуются в литературе и для обозначения последнего маточного кровотечения, обусловленного действием гормонов яичника. Термин «постменопауза» означает период снижения, а затем прекращения секреции гормонов в яичниках.

Поскольку менструация являет собой наиболее яркое и характерное внешнее проявление менструального цикла, его длительность условно определяется с 1-го дня последней и до 1-го дня очередной менструации.

Нормальный менструальный цикл включает: 
• циклические изменения в системе «гипоталамус–гипофиз–яичники» (овариальный, или яичниковый, цикл); 
• циклические изменения в эндометрии (маточный цикл); 
• многообразные физиологические сдвиги в различных функциях организма (менструальная волна). 

Регуляция менструального цикла осуществляется нейрогуморальным путем по иерархическому принципу с участием 5 звеньев (уровней) — коры головного мозга, гипоталамуса, гипофиза, яичников, матки. Каждый из приведённых уровней регулируется вышележащей структурой, реализуя механизм отрицательной обратной связи (снижение уровня периферических гормонов стимулирует синтез и выделение тропных гормонов гипофиза, соответственно, для увеличения синтеза первых). 
Важно: в то же время для нормальной работы репродуктивной системы необходима и положительная обратная связь, когда в ответ на максимальное повышение уровня эстрадиола (Е2) в преовуляторном периоде возрастают синтез и секреция гонадотропинов. 
В регуляции менструального цикла ведущая роль принадлежит гипоталамо-гипофизарной системе, которая определяет состояние всей эндокринной системы. 

1. Кора головного мозга. На данный момент точная локализация центров регуляции функции половой системы не установлена. Регуляция менструального цикла происходит на уровне специализированных нейронов головного мозга, которые получают информацию из внешней среды и от интерорецепторов и по нейронам через систему нейротрансмиттеров или нейромедиато- ров (передатчиков нервных импульсов) передают ее в нейросекреторные ядра гипоталамуса (в последних осуществляется синтез гипофизотропных рилизинг-гормонов – либеринов). 
Главная роль в регуляции функции гипоталамо-гипофизарной системы отводится классическим синаптическим нейропептидам —

норадреналину, дофамину (предшественнику синтеза адреналина и норадреналина), серотонину , а также классу морфиноподобных опиоидных нейропептидов — эндорфинам, энкефалинам, донорфинам

Нейромедиаторы образуются в синаптических окончаниях нейронов, лежащих на поверхности эндокринных нейронов гипоталамуса. 
Норадренаин, дофамин и серотонин выполняют контроль над гипоталамическими нейронами, секретирующими гонадотропин-рилизинг-гормон (ГТ-РГ или гонадолиберин): норадреналин стимулирует овуляторный выброс гонадолиберина, дофамин поддерживает секрецию ГТ-РГ в аркуатных ядрах гипоталамуса, а также тормозит выделение аденогипофизом пролактина; серотонин контролирует (тормозит) циклическую секрецию гонадолиберина. 

Аркуатные ядра медиобазального гипоталамуса являются единственным местом образования и выделения ГТ-РГ, ответственного за гонадотропную функцию гипофиза. 

Опиоидные пептиды (эндорфины) подавляют секрецию лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), тиреотропного гормона (ТТГ), повышают секрецию пролактина (ПРЛ) и гормона роста.


2. Гипоталамус – важнейшее звено в регуляции менструального цикла. В гипоталамусе нервные сигналы преобразуются в эндокринные, т.е. гипоталамус связывает нервную и эндокринную системы. Ядра гипоталамуса представляют собой скопления нервных клеток, обладающих нейросекреторной активностью. В настоящее время выделены два типа эндокринных нейронов гипоталамуса:
1) Крупноклеточные нейроны, которые расположены в области супраоптического и паравентрикулярного ядер; их аксоны идут к задней доле гипофиза (нейрогипофиз). Крупноклеточные нейроны синтезируют и секретируют гормоны задней доли гипофиза — окситоцин  (вызывает сокращения мышечной оболочки матки во время родов, а также сокращение миоэпителиальных клеток молочной железы, а также влияет на весь организм, на многие органы и системы) и антидиуретический гормон (вазопрессин)(вызывает усиление тонуса гладкомышечных клеток артериол, приводящее к повышению артериального давление, воздействуя на почки, он обеспечивает обратное всасывание жидкости, отфильтрованной в первичную мочу из крови) , которые депонируются в нейрогипофизе.
2) Мелкоклеточные нейроны, которые локализуются во многих гипоталамических ядрах. Ядра гипофизотропной зоны (вентро- и дорсомедиальные, аркуатные ядра) вырабатывают специфические нейросекреты с диаметрально противоположным эффектом: либерины, или рилизинггормоны (рилизинг-факторы) (realizing factors,), освобождающие соответствующие тропные гормоны в передней доле гипофиза (аденогипофиз), и статины, ингибирующие их выделение.
Либерины: 1) кортиколиберин — стимулирует секрецию АКТГ и МСГ (меланоцитостимулирующий гормон); 2) соматолиберин — стимулирует секрецию СТГ; 3) тиреолиберин — стимулирует секрецию ТТГ и пролактина; 4) гонадолиберин – стимулирует секрецию ЛГ и ФСГ.
Статины: 1) соматостатин — подавляет секрецию СТГ (в меньшей степени — ТТГ); 2) дофамин — подавляет секрецию пролактина. В настоящее время обнаружен и синтезирован нейрогормон, стимулирующий продукцию ЛГ и ФСГ, который получил название «гонадолиберин» (ГЛ, гонадотропин-рилизинг-фактор или гонадотропинрилизинг-гормон — ГТ-РГ). Не выделен нейрогормон,

 Гонадолиберин представляет собой декапептид. Местом синтеза и секреции ГТ-РГ являются аркуатные ядра медиобазального гипоталамуса, получившие название «аркуатный осциллятор». Он представляет собой кольцевую структуру, объединяющую много сотен разных типов нейронов и функционирующую, как замкнутая цепь. Аркуатный осциллятор выполняет роль генератора импульсного ритма секреции ГТ-РГ. Секреция ГТ-РГ аркуатными ядрами генетически запрограммирована и происходит в пульсирующем, или цирхоральном режиме (цирхоральный — часовой). Цирхоральный ритм формируется в пубертатном периоде и свидетельствует о достижении зрелости нейросекреторными структурами гипоталамуса. Аксоны эндокринных нейронов проецируются на срединное возвышение, где находится капиллярное сплетение гипоталамо-гипофизарной портальной системы. В капиллярном сплетении кровь, идущая к аденогипофизу, контактирует с внеклеточной жидкостью. Через портальную кровеносную систему (гипоталамо-гипофизарная воротная вена) ножки гипофиза гонадолиберин попадает в аденогипофиз. Особенность портальной системы заключается в возможности тока крови в обе стороны (от гипоталамуса к гипофизу и в обратном направлении), благодаря чему осуществляется механизм обратной связи (так называемая короткая петля обратной связи — между передней долей гипофиза и гипоталамусом). Таким образом, цирхоральный ритм играет роль пермиссивного фактора (свойство гормонов поддерживать высокую работоспособность эффекторных клеток, создавая оптимальные условия для действия других гормонов.), запускающего систему гипоталамус–гипофиз–яичники. Вместе с тем в регуляции функции последней принимают участие импульсы из экстрагипоталамических структур (нейротрансмиттеры) и яичниковые гормоны по механизму обратной связи (во многих отделах ЦНС, включая гипоталамус и гипофиз, обнаружены рецепторы к эстродиолу (Е2).

Регуляция женской репродуктивной системы
РГ – рилизинг-гормоны, ФСГ -фолликулостимулирующий гормон, ЛГ – лютеинизирующий гормон, ТТГ- тиреотропный гормон, АКТГ – адренокортикотропный гормон, Прл – пролактин, Т4 – тироксин, АДГ – антидиуретический гормон, А – андрогены, Э – эстрогены, П – прогестерон, И – ингибин, Р – факторы роста; сплошные стрелки – прямые связи, пунктирные стрелки – обратные отрицательные связи.

3. Гипофиз— самая сложная по строению и функции эндокринная железа, место синтеза всех тропных гормонов: в аденогипофизе синтезируются адренокортикотропный гормон (АКТГ), тиреотропный гормон (ТТГ), гормон роста соматотропин (СТГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ), пролактин (ПРЛ). Синтез и секреция каждого тропного гормона осуществляется специализированным типом клеток: гормон роста синтезируется в соматотрофах. Исключение составляют фолликулостимулирующий (ФСГ) и лютеинизирующий (ЛГ), которые синтезируются в клетках одного типа — в гонадотрофах. В задней доле (нейрогипофиз) накапливаются и выделяются окситоцин и антидиуретический гормон (нейросекрет гипоталамуса). Часовые импульсы гонадотропного релизинг гормона  (ГТ-РГ )стимулируют гонадотрофы к импульсам секреции ФСГ и ЛГ с интервалами между отдельными импульсами 90–120 мин. При этом частота импульсов меняется на протяжении менструального цикла — от 1 импульса в 90 мин в начале цикла с учащением до 1 импульса в 60 мин к моменту овуляции, а во второй фазе цикла импульсы происходят с интервалом в 3–4 ч. ФСГ и ЛГ представляют собой гликопротеины, состоящие из двух цепей — α и β (при этом α-цепи гонадотропинов идентичны, в то время как различие β-цепей определяет их биологическую специфичность). Пролактин образован одной полипептидной цепью. Железой-мишенью для ФСГ и ЛГ является яичник. Под влиянием ФСГ происходят рост, развитие и созревание фолликулов (пролиферация и дифференцировка клеток гранулезы; увеличение содержания ароматаз в зреющем фолликуле; синтез ингибина; синтез ЛГ-рецепторов в гранулезных клетках, необходимых для продукции прогестерона в лютеиновой фазе). ЛГ стимулирует первые этапы синтеза андрогенов в тека-клетках фолликула, синтез эстрадиола (Е2), овуляцию, синтез прогестерона в лютеинизированных клетках гранулезы (в желтом теле). Совместно ФСГ и ЛГ стимулируют секрецию эстрогенов, овуляцию, лютеинизацию гранулезных клеток фолликула, секрецию прогестерона в лютеинизированных клетках гранулезы (в желтом теле). Существует два вида секреции гонадотропных гормонов — тонический и циклический. 

-Тонический тип характеризуется низким уровнем частоты и амплитуды импульсов в течение всего цикла и способствует развитию фолликулов и продукции ими эстрогенов.
-Циклический тип проявляется в резком возрастании частоты и амплитуды импульсов (пики) выделения гонадотропинов в определенные дни цикла (пик ФСГ — на 7-й и на 14-й день; пик ЛГ — на 14-й (овуляторный) и 22– 23-й дни цикла), обеспечивая смену фаз низкой и высокой секреции гормонов.
Секреция пролактина носит импульсный характер, однако, как и у большинства гормонов гипофиза, происходит в циркадианном ритме (суточный ритм,самый простой пример — это наш цикл «сон — бодрствование») — с четкими периодическими изменениями в течение суток (уровень пролактина повышается в ночное время). Секреция пролактина лактотрофами гипофиза является примером двойного механизма прямой гипоталамической регуляции (секреция ПРЛ не регулируется по механизму прямой обратной связи). Ингибитором синтеза ПРЛ служит дофамин (пролактин-ингибирующий фактор — ПИФ). Пролактин-рилизинговым фактором является тиреолиберин. Опиоидные пептиды (эндорфин, морфин), уменьшая образование дофамина, способствуют повышению синтеза ПРЛ. Стимулирующее воздействие оказывают также серотонин и эстрогены. Биологическое действие ПРЛ многообразно: он стимулирует рост молочных желез и регулирует лактацию; обладает жиромобилизующим и гипотензивным эффектом; повышает активность β-клеток поджелудочной железы, способствуя развитию инсулиновой резистентности; воздействует на стероидогенез: в повышенных количествах обладает ингибирующим воздействием на рост и созревание фолликула. Физиологические дозы ПРЛ стимулируют функцию желтого тела и выработку прогестерона, а также тормозят синтез андрогенов в яичниках. Таким образом, синтез гонадотропинов контролируется гонадолиберином, выделяющимся в пульсирующем режиме. Амплитуда импульсов гонадотропинов меняется в зависимости от фазы менструального цикла и определяется гормонами яичника посредством механизма отрицательной и положительной обратной связи через рецепторы, расположенные в гипоталамусе и гипофизе (так называемая длинная петля обратной связи).


4. Яичники. Выполняют в организме женщины эндокринную и генеративную функции. Генеративная функция характеризуется циклическим созреванием фолликула, овуляцией (выделением яйцеклетки, способной к оплодотворению), обеспечением секреторных преобразований в эндометрии, необходимых для имплантации плодного яйца. Яичники покрыты однорядным кубическим эпителием, под которым располагается белочная оболочка.(см. Анатомия яичника) В яичниках различают периферический корковый слой, содержащий фолликулы на различных стадиях развития, и атрезии(стадия обратного развития,инвалюции), а также желтые тела и мозговой (сосудистый) слой. В области ворот яичника располагаются хилюсные клетки (аналоги клеток Лейдига тестикул).

Основной морфофункциональной единицей яичников является фолликул. В соответствии с Международной гистологической классификацией (1994), выделяют 4 типа фолликулов: 1) примордиальные; 2) первичные; 3) вторичные (антральные, полостные, пузырчатые); 4) зрелые (преовуляторные, граафовы).

Примордиальный фолликул состоит из яйцеклетки, окруженной одним рядом фолликулярного эпителия; его диаметр не превышает 50 мкм.

Первичный фолликул характеризуется усиленным размножением фолликулярного эпителия, клетки которого приобретают зернистое строение и образуют зернистый (гранулезный) слой (stratum granulosum), состоящий из 8–10 рядов клеток. Клетки этого слоя выделяют секрет (liquor folliculi), который скапливается в межклеточном пространстве. Величина яйцеклетки постепенно увеличивается.

 

Во вторичном (антральном) фолликуле происходит дальнейшее нарастание рядов фолликулярного эпителия (гранулезной оболочки), увеличение продукции фолликулярной жидкости, приводящей к значительному растяжению его стенок и образованию полости (фолликулярная жидкость образуется за счет секреции и распада клеток фолликулярного эпителия и поступления транссудата из кровеносных сосудов). Яйцеклетка оттесняется к периферии образовавшейся жидкостью. Клетки зернистого слоя окружают ее со всех сторон, образуя яйценосный бугорок, cumulus oophorus. Диаметр вторичного фолликула достигает 10–20 мм.

Зрелый (преовуляторный) фолликул достигает размеров 20–28 мм в диаметре. Объем фолликулярной жидкости в нем увеличивается почти в 100 раз. Гранулезная оболочка состоит из 3–4 рядов клеток фолликулярного эпителия. Фолликул перемещается к периферии яичника, на его вершине формируется бессосудистая зона — стигма. Яйцеклетка, заключенная в яйценосный бугорок, окружена 3–4 рядами клеток лучистого венца (corona radiata).


Фолликулогенез и стероидогенез.

Процесс фолликулогенеза происходит непрерывно с антенатального периода до постменопаузы. Яичник новорожденной девочки содержит около 500 млн примордиальных фолликулов. К возрасту менархе (первые менструальные кровотечения) их количество значительно уменьшается, варьируя в пределах 200–400 тыс. В течение всего репродуктивного периода только около 400 фолликулов проходят полный цикл развития, подавляющее же большинство фолликулов (до 90%) подвергается атрезии (при физиологической атрезии зреющих фолликулов образуются фиброзные атретические тела). В процессе атрезии фолликулов важная роль отводится апоптозу — программированной клеточной гибели. При этом фолликулы полностью рассасываются под влиянием собственного лизосомального аппарата.

 

Овариальный (яичниковый) цикл включает три основных процесса:

  • развитие фолликулов и формирование доминантного фолликула (фолликулиновая фаза цикла, которая продолжается от менструации до овуляции);
  • овуляция;
  • образование и развитие желтого тела (лютеиновая фаза цикла, продолжается от овуляции до очередной менструации).

Фолликулогенез состоит из четырех стадий:

  • набор когорты антральных фолликулов;
  • селекция доминантного фолликула;
  • овуляция;
  • формирование желтого тела.

Рост фолликула от примордиального (покоящегося) до преовуляторного носит непрерывный характер и занимает в среднем 85 суток. Под влиянием неизвестного фактора начинается рост фолликулов до стадии малых антральных фолликулов (на данной стадии их рост гормонально независим и регулируется местными яичниковыми факторами). Дальнейшее развитие фолликулов происходит под воздействием гонадотропных гормонов и начинается с повышения уровня ФСГ (в ответ на снижение уровня гормонов, продуцируемых желтым телом) в конце предыдущего цикла.

В развивающемся фолликуле происходит синтез эстрогенов (Е2) и андрогенов. Под влиянием ЛГ в текаклетках из эндогенного холестерина синтезируются андрогены, которые диффундируют в гранулезные клетки и там под воздействием ароматаз превращаются в эстрогены (ароматизация андрогенов). Процесс ароматизации андрогенов регулируется ФСГ, который стимулирует образование ароматаз и их активацию. Более того, ФСГ совместно с эстрогенами стимулирует пролиферацию клеток гранулезы и образование в них собственных рецепторов.

Из пула антральных фолликулов на 5–8-й день менструального цикла выбирается доминантный фолликул: он наибольший по размеру, содержит самое большое число гранулезных клеток и рецепторов к ФСГ и ЛГ, богато васкуляризированный тека-слой, через который в фолликул легко проникают гонадотропины и стимулируют максимальный синтез эстрадиола (Е2 ) и ингибина.

Ингибин образуется в клетках гранулезы фолликула и регулирует секрецию ФСГ подобно эстрадиолу (по механизму обратной связи). Доминантный (большой зрелый) фолликул сохраняет способность к дальнейшему росту и синтезу Е2 при снижении ФСГ (после 6-го дня — по механизму отрицательной обратной связи в результате повышения Е2 и ингибина), переходя с ФСГ-зависимого на ЛГ и ФСГ-зависимый рост (данный процесс получил название «девиация»). В то же время остальные фолликулы с ФСГ-зависимым синтезом Е2 подвергаются атрезии. Высказывается предположение о том, что процесс атрезии затрагивает лишь те фолликулы, в которых содержание андрогенов больше, чем Е2 (низкое соотношение Е /Т).

Помимо ФСГ и Е2 регуляторами роста и развития фолликулов являются внутрифолликулярные факторы роста, синтезируемые клетками гранулезы. Они играют роль в механизмах ауто- и паракринной регуляции овариальной функции. В частности, эпидермальный фактор роста (ЭФР) блокирует выработку ингибина и чувствительность клеток гранулезы к ФСГ, а инсулиноподобные факторы роста-1 и -2 (ИПФР-1, ИПФР-2) стимулируют пролиферацию и дифференцировку гранулезных клеток, повышают их чувствительность к ФСГ и Е2. Также в регуляции овариальной функции принимают участие трансформирующие факторы роста (α-ТФР и β-ТФР) и сосудистый эндотелиальный фактор роста (СЭФР).


Овуляция

Это  разрыв базальной мембраны доминантного фолликула с выходом яйцеклетки в брюшную полость (а в дальнейшем по самой блинной фимбрии ампулу маточной трубы). Нарушение целостности фолликула происходит в его наиболее тонкой и выпуклой части, именуемой стигмой (stigma folliculi) и, как правило, сопровождается незначительным кровотечением из разрушенных капилляров в полость фолликула и брюшную полость. Механизм овуляции до конца не ясен. Овуляции предшествует выброс ЛГ, который контролируется по механизму положительной обратной связи преовуляторным пиком эстрадиола (Е2 ). Овуляция происходит через 10–12 ч после пика ЛГ и через 24–36 ч после достижения максимального уровня Е2. Овуляторный пик ЛГ сопровождается повышением секреции ФСГ.

В преовуляторном фолликуле повышается синтез прогестерона, который, в свою очередь, увеличивает активность протеолитических ферментов и стимулирует синтез простагландинов. Под влиянием простагландинов (ПГ Е2 и ПГ F2α), образование которых регулируется также и ЛГ, высвобождаются лизосомальные ферменты, сокращаются гладкомышечные волокна, расположенные в  наружной оболочке (theca externa), в результате чего происходит «выдавливание» яйцеклетки из фолликула.

В механизме овуляции определенную роль играют воздействие на стенку фолликула различных ферментов (протеолитических, коллагеназы, гиалуронидазы), обусловливающих ее истончение; окситоцин и релаксин, образующиеся в яичнике; а также повышение давления внутри фолликула. После овуляции яйцеклетка погибает через 12–24 ч.

Формирование желтого тела. В постовуляторном периоде фолликул претерпевает специфические изменения, заканчивающиеся образованием желтого тела.

Желтое тело (corpus luteum) проходит последовательные стадии формирования и развития:

  • стадию пролиферации и лютеинизации гранулезных клеток (в клетках гранулезы накапливается липохромный пигмент лютеин, и они преобразуются в лютеиновые и тека-лютеиновые клетки);
  • стадию васкуляризации (появление богатой кровеносной сети, сосуды которой направляются от внутренней зоны к центру желтого тела);
  • стадию расцвета (период максимального развития и функционирования — на 21–22-й день менструального цикла или через 6–8 дней после пика выброса ЛГ; определяет второй пик эстрогенов и пик прогестерона);
  • стадию угасания — в лютеиновых клетках доминируют дистрофические процессы, желтое тело фиброзируется и гиалинизируется, его размеры уменьшаются; впоследствии, через 1–2 мес, на месте желтого тела формируется белое тело (corpus albicans), которое затем полностью рассасывается.

Функция желтого тела зависит от нормального развития преовуляторного фолликула, от степени лютеинизации гранулезных клеток, которая определяется количеством ЛГ-рецепторов и базальным уровнем ЛГ. Полноценная лютеиновая фаза характеризуется уровнем прогестерона от 5 до 15 пг/мл и величиной прогестеронового индекса 177±35 (при длительности лютеиновой фазы — 12–14 дней) (прогестероновый индекс = концентрация прогестерона · количество дней лютеиновой фазы).

В результате снижения уровня эстрогенов и прогестерона, секретируемых желтым телом (стадия угасания), начинается отторжение функционального слоя эндометрия, т.е. начинается очередная менструации.

 

 

Гормональная функция яичников.

Клетки гранулезной мембраны, внутренней оболочки фолликула и желтого тела в период своего существования выполняют функцию железы внутренней секреции и синтезируют три основных типа стероидных гормонов — эстрогены, гестагены, андрогены.

Эстрогены секретируются клетками зернистой мембраны, внутренней оболочки и в меньшей степени интерстициальными клетками. В незначительном количестве эстрогены образуются в желтом теле, корковом слое надпочечников, у беременныхв плаценте (синцитиальных клетках хориальных ворсин). Основными эстрогенами яичника являются эстрадиол (Е2), эстрон и эстриол (преимущественно синтезируются первые два гормона).

Метаболизм эстрогенов. Эстрогены циркулируют в крови в свободном и связанном с белком (биологические неактивные) виде. Обмен эстрогенов протекает по схеме: эстрадиол → эстрон → эстриол → нестероидные продукты.

Основное количество эстрогенов находится в плазме крови (до 70%), 30% — в форменных элементах. Из крови эстрогены поступают в печень, затем в желчь и кишечник, откуда частично снова всасываются в кровь и проникают в печень (энтерогепатический кругооборот), частично выводятся с калом. В печени эстрогены инактивируются путем образования парных соединений с серной и глюкуроновой кислотами, которые поступают в почки и выводятся с мочой.

Воздействие стероидных гормонов на организм систематизируется следующим образом:

Вегетативное воздействие (строго специфично) — эстрогены оказывают специфическое действие на женские половые органы: стимулируют развитие вторичных половых признаков, вызывают гиперплазию и гипертрофию эндометрия и миометрия (NB!), улучшают кровоснабжение матки, способствуют развитию выводящей системы молочных желез.

Генеративное воздействие (менее специфично) — эстрогены стимулируют трофические процессы в период созревания фолликула, способствуют формированию и росту гранулезы, образованию яйцеклетки и развитию желтого тела; подготавливают яичник к воздействию гонадотропных гормонов.

Общее воздействие (неспецифично) — эстрогены в физиологическом количестве стимулируют ретикулоэндотелиальную систему (усиливают выработку антител и активность фагоцитов, повышая устойчивость организма к инфекциям), задерживают в мягких тканях азот, натрий, жидкость, в костях — кальций, фосфор. Вызывают увеличение концентрации гликогена, глюкозы, фосфора, креатинина, железа и меди в крови и мышцах; снижают содержание холестерина, фосфолипидов и общего жира в печени и крови, ускоряют синтез высших жирных кислот.

Гестагены секретируются лютеиновыми клетками желтого тела, лютеинизирующими клетками гранулезы и оболочек фолликула (основной источник вне беременности), а также корковым веществом надпочечников и плацентой. Основной гестаген яичников — прогестерон, помимо прогестерона яичники синтезируют 17α-оксипрогестерон, D4-прегненол-20α-он-3, D4-прегненол-20β-он-3.

Метаболизм гестагенов протекает по схеме: прогестерон → аллопрегнанолон → прегнанолон → прегнандиол. Последние два метаболита не обладают биологической активностью: связываясь в печени с глюкуроновой и серной кислотами, выделяются с мочой.

Вегетативное воздействие — гестагены (прогестерон) оказывают влияние на половые органы после предварительной эстрогенной стимуляции: подавляют пролиферацию эндометрия, вызванную эстрогенами, осуществляют секреторные преобразования в эндометрии; при оплодотворении яйцеклетки гестагены ингибируют овуляцию, препятствуют сокращению матки («протектор» беременности). Способствуют развитию альвеол в молочных железах.

Генеративное воздействие — гестагены в малых дозах стимулируют секрецию ФСГ, в больших — блокируют как ФСГ, так и ЛГ; вызывают возбуждение терморегулирующего центра, локализованного в гипоталамусе, что проявляется повышением базальной температуры.

Общее воздействие — гестагены в физиологических условиях уменьшают содержание аминного азота в плазме крови, увеличивают экскрецию аминокислот, усиливают отделение желудочного сока, тормозят отделение желчи.

Андрогены секретируются клетками внутренней оболочки фолликула, интерстициальными клетками (в незначительном количестве) и в сетчатой зоне коркового вещества надпочечников (основной источник). Основные андрогены яичников — андростендион и дегидроэпиандростерон, в малых дозах синтезируются тестостерон и эпитестестерон.

Специфическое воздействие андрогенов на репродуктивную систему зависит от их уровня секреции (малые дозы стимулируют функцию гипофиза, большие — ее блокируют) и может проявляться в виде следующих эффектов:

  • вирильный эффект — большие дозы андрогенов вызывают гипертрофию клитора, оволосение по мужскому типу, разрастание перстневидного хряща, появление acne vulgaris;
  • гонадотропный эффект — малые дозы андрогенов стимулируют секрецию гонадотропных гормонов, способствуют росту и созреванию фолликула, овуляции, лютеинизации;
  • антигонадотропный эффект — высокий уровень концентрации андрогенов в предовуляторном периоде подавляет овуляцию и в дальнейшем вызывает атрезию фолликула;
  • эстрогенный эффект — в малых дозах андрогены вызывают про-лиферацию эндометрия и эпителия влагалища;
  • антиэстрогенный эффект — большие дозы андрогенов блокируют процессы пролиферации в эндометрии и приводят к исчезновению ацидофильных клеток во влагалищном мазке.

Общее воздействие. Андрогены обладают выраженной анаболической активностью, усиливают синтез белка тканями; задерживают в организме азот, натрий и хлор, снижают выведение мочевины. Ускоряют рост костей и окостенение эпифизарных хрящей, увеличивают количество эритроцитов и гемоглобина.

Другие гормоны яичников:

ингибин, синтезируемый зернистыми клетками, оказывает тормозящее воздействие на синтез ФСГ; окситоцин (обнаружен в фолликулярной жидкости, желтом теле) — в яичниках обладает лютеолитическим воздействием, способствует регрессу желтого тела; релаксин образуется в клетках гранулезы и желтом теле, способствует овуляции, расслабляет миометрий.

 


5. Матка 

Под влиянием гормонов яичников в миометрии и эндометрии наблюдаются циклические изменения, соответствующие фолликулиновой и лютеиновой фазам в яичниках. Для фолликулиновой фазы характерна гипертрофия клеток мышечного слоя матки, для лютеиновой — их гиперплазия. Функциональные изменения в эндометрии (см. Анатомия матки) отражаются последовательной сменой стадий пролиферации, секреции, десквамации (менструации), регенерации.

Фаза пролиферации (соответствует фолликулиновой фазе) характеризуется преобразованиями, возникающими под влиянием эстрогенов.

-Ранняя стадия пролиферации (до 7–8-го дня менструального цикла): поверхность слизистой оболочки выстлана уплощенным цилиндрическим эпителием, железы имеют вид прямых или слегка извитых коротких трубок с узким просветом, эпителий желез — однорядный низкий цилиндрический; строма состоит из веретенообразных или звездчатых ретикулярных клеток с нежными отростками, в клетках стромы и эпителия — единичные митозы.

-Средняя стадия пролиферации (до 10–12-го дня менструального цикла): поверхность слизистой оболочки выстлана высоким призматическим эпителием, железы удлиняются, становятся более извитыми, строма отечна, разрыхлена; увеличивается количество митозов.

-Поздняя стадия пролиферации (до овуляции): железы становятся резко извитыми, иногда шпорообразными, просвет их расширяется, эпителий, выстилающий железы, — многорядный, строма сочная, спиральные артерии достигают поверхности эндометрия, умеренно извиты.

Фаза секреции (соответствует лютеиновой фазе) отражает изменения, обусловленные воздействием прогестерона.

-Ранняя стадия секреции (до 18-го дня менструального цикла) характеризуется дальнейшим развитием желез и расширением их просвета, наиболее характерный признак этой стадии — появление в эпителии субнуклеарных вакуолей, содержащих гликоген; митозы в эпителии желез в конце стадии отсутствуют; строма сочная, рыхлая.

-Средняя стадия секреции (19–23-й день менструального цикла) отражает преобразования, характерные для периода расцвета желтого тела, т.е. периода максимальной гестагенной насыщенности. Функциональный слой становится более высоким, отчетливо разделяется на глубокий слой — спонгиозный губчатый, и поверхностный слой — компактный. Железы расширяются, стенки их становятся складчатыми; в просвете желез появляется секрет, содержащий гликоген и кислые мукополисахариды. Строма с явлениями периваскулярной децидуальной реакции. Спиральные артерии резко извиты, образуют «клубки» (наиболее достоверный признак, определяющий лютеинизирующий эффект). Структура и функциональное состояние эндометрия на 20–22-й день 28-дневного менструального цикла представляют оптимальные условия для имплантации бластоцисты.

-Поздняя стадия секреции (24–27-й день менструального цикла): в указанный период наблюдаются процессы, связанные с регрессом желтого тела и, следовательно, снижением концентрации продуцируемых им гормонов — нарушается трофика эндометрия, формируются дегенеративные его изменения, морфологически эндометрий регрессирует, появляются признаки его ишемии. При этом уменьшается сочность ткани, что приводит к сморщиванию стромы функционального слоя. Складчатость стенок желез усиливается. На 26–27-й день менструального цикла в поверхностных слоях компактного слоя наблюдаются лакунарные расширения капилляров и очаговые кровоизлияния в строму; вследствие расплавления волокнистых структур появляются участки разъединения клеток стромы и эпителия желез. Подобное состояние эндометрия именуется «анатомической менструацией» и непосредственно предшествует клинической менструации.

Фаза кровотечения, десквамация (28–29-й день менструального цикла). В механизме менструального кровотечения ведущее значение отводится нарушениям кровообращения, обусловленным длительным спазмом артерий (стаз, образование тромбов, ломкость и проницаемость сосудистой стенки, кровоизлияние в строму, лейкоцитарная инфильтрация), возникающим в ответ на падение уровня эстрадиола и прогестерона. Итогом этих преобразований являются некробиоз ткани и ее расплавление. Вследствие расширения сосудов, наступающего после длительного спазма, в ткань эндометрия поступает большое количество крови, что приводит к разрыву сосудов и отторжению — десквамации — некротизированных отделов функционального слоя эндометрия, т.е. к менструальному кровотечению.

Определенную роль в развитии вазоконстрикции и некроза сосудов играют простагландины. Предполагают, что простагландины F2α вызывают вазоконстрикцию, а простагландины F2 — вазодилатацию. К концу секреторной фазы менструального цикла происходит повышение соотношения F2α/F2.

Фаза регенерации (3–4-й день менструального цикла) — короткая, характеризуется регенерацией эндометрия из клеток базального слоя. Эпителизация раневой поверхности происходит из краевых отделов желез базального слоя, а также из неотторгнувшихся глубоких отделов функционального слоя.

Фазы менструального цикла (гормоны)


6.  Маточные трубы и влагалище.

Маточные трубы. Функциональное состояние маточных труб варьирует в зависимости от фазы менструального цикла. Так, в лютеиновой фазе цикла активизируется реснитчатый аппарат мерцательного эпителия, возрастает высота его клеток, над апикальной частью которых скапливается секрет. Изменяется также тонус мышечного слоя труб: к моменту овуляции регистрируются урежение и усиление их сокращений, имеющих как маятниковый, так и вращательно-поступательный характер. Примечательно, что мышечная активность неравнозначна в различных отделах органа: перистальтические волны более характерны для дистальных отделов. Активизация реснитчатого аппарата мерцательного эпителия, лабильность мышечного тонуса маточных труб в лютеиновой фазе, асинхронизм и разнохарактерность сократительной активности в различных отделах органа в совокупности детерминированы для обеспечения оптимальных условий транспорта гамет (репродуктивные или половые клетки).

Кроме этого, в различные фазы менструального цикла изменяется характер микроциркуляции маточных труб. В периоде овуляции вены, кольцеобразно охватывающие воронку (см.Анатомия маточной трубы)  и проникающие вглубь ее бахромок, переполняются кровью, вследствие этого усиливается тонус фимбрий, и воронка, приближаясь к яичнику, охватывает его, что параллельно с другими механизмами обеспечивает поступление в трубу овулировавшей яйцеклетки. При прекращении застоя крови в кольцевых венах воронки последняя отодвигается от поверхности яичника.

Влагалище. (также см. Анатомия влагалища) В течение менструального цикла структура эпителия влагалища претерпевает изменения, соответствующие пролиферативной и регрессивной фазам.

Пролиферативная фаза соответствует фолликулиновой стадии яичников и характеризуется разрастанием, укрупнением и дифференциацией эпителиальных клеток. В период, соответствующий ранней фолликулиновой фазе, разрастание эпителия происходит в основном за счет клеток базального слоя, к середине фазы увеличивается содержание промежуточных клеток. В предовуляторном периоде, когда эпителий влагалища достигает максимальной толщины — 150–300 мкм, наблюдается активация клеток поверхностного слоя: клетки увеличиваются в размерах, ядра их уменьшаются, становятся пикнотическими. В указанный период возрастает содержание гликогена в клетках базального и, особенно, промежуточного слоев. Отторгаются только единичные клетки.

Регрессивная фаза соответствует лютеиновой стадии. В этой фазе разрастание эпителия прекращается, толщина его уменьшается, часть клеток подвергается обратному развитию. Заканчивается фаза десквамацией клеток большими и компактными группами.


Таким образом, функциональное состояние репродуктивной системы регулируется определенными связующими звеньями между составляющими ее подсистемами:

а) длинной петлей между яичниками и ядрами гипоталамуса;

б) длинной петлей между гормонами яичников и гипофизом;

в) короткой петлей между аденогипофизом и гипоталамусом;

г) ультракороткой петлей между гонадотропин-рилизинг-гормоном и нейроэндокринными нейронами гипоталамуса.

В основе функционирования репродуктивной системы лежит цирхоральная секреция и выделение ГТ-РГ гипоталамусом, а также регуляция синтеза и выделения гонадотропинов эстрадиолом и ингибином по механизмам отрицательной и положительной обратной связи.

Отрицательный характер обратной связи предполагает взаимодействие типа «плюс-минус», а положительный — взаимодействие типа «плюсплюс». Примерами отрицательного типа обратной связи являются усиление секреции ФСГ аденогипофизом в ответ на низкий уровень эстрадиола в раннюю фолликулиновую фазу, усиление образования ГТ-РГ при снижении концентрации ЛГ в клетках передней доли гипофиза или, напротив, подавление секреции гормонов гипофиза (гипоталамуса) в ответ на повышение уровня секреции соответствующих гормонов яичников (гипофиза). Примером положительного типа обратной связи служит преовуляторный пик гонадотропинов: дополнительный выброс ФСГ и ЛГ в ответ на овуляторный пик содержания эстрадиола в крови. На рис. 3 представлена функциональная структура репродуктивной системы женщин.


6. Роль простагландинов в регуляции репродуктивной системы.

Простагландины представляют собой особый класс биологически активных веществ (ненасыщенные гидроксилированные жирные кислоты), которые обнаруживаются практически во всех тканях организма. Простагландины синтезируются внутри клетки и освобождаются в тех же клетках, на которые они действуют. Поэтому просталандины называют клеточными гормонами. В организме человека отсутствует запас простагландинов, так как они при поступлении в кровоток инактивируются за короткий период. Эстрогены и окситоцин усиливают синтез простагландинов, прогестерон и пролактин оказывают тормозящее воздействие. Мощным антипростангландиновым действием обладают нестероидные противовоспалительные препараты (напросин, индометацин, бруфен, аспирин).

Роль простагландинов в регуляции репродуктивной системы женщины состоит из нескольких этапов.

  1. Участие в процессе овуляции. Под воздействием эстрогенов содержание простагландинов в клетках гранулезы достигает максимума к моменту овуляции и обеспечивает разрыв стенки зрелого фолликула (простагландины повышают сократительную активность гладкомышечных элементов оболочки фолликула и уменьшают образование коллагена). Простагландинам также приписывается способность к лютеолизу — регрессу желтого тела.
  2. Транспорт яйцеклетки. Простагландины оказывают влияние на сократительную активность маточных труб: в фолликулиновой фазе вызывают сокращение истмического (т.е длинного см. также Анатомия маточной трубы) отдела труб, в лютеиновой — его расслабление, усиление перистальтики ампулы, что способствует проникновению яйцеклетки в полость матки. Кроме того, простагландины воздействуют на миометрий: от трубных углов по направлению ко дну матки стимулирующий эффект простагландинов сменяется тормозящим и, таким образом, способствует нидации (имплантации) бластоцисты.
  3. Регуляция менструального кровотечения. Интенсивность менструаций определяется не только структурой эндометрия к моменту его отторжения, но и сократительной активностью миометрия, артериол, агрегацией тромбоцитов. Указанные процессы тесным образом связаны со степенью синтеза и деградации простагландинов.
. Функциональная структура репродуктивной систем: 1 — длинная петля обратной связи; 2 — короткая петля обратной связи; 3 — ультракороткая петля обратной связи

Критерии нормального менструального цикла:

  • двухфазность;
  • продолжительность не менее 21 и не более 35 дней (28±7 дней; у 60% женщин — 28 дней);
  • цикличность;
  • продолжительность менструации — 2–7 дней (4±2 дня);
  • менструальная кровопотеря — до 80-100 мл в сутки;
  • отсутствие болезненности и нарушений общего состояния.