Хромосомные болезни. Клинические признаки хромосомных заболеваний. Классификация хромосомных болезней.

Клинические признаки характерные для хромосомных заболеваний

Низкая масса тела при рождении (доношенная беременность)

Изменение формы и размеров черепа (микроцефалия, долихоцефалия, гидроцефалия, краниостеноз

Изменение вида и пропорций лица

Аномалии лба (низкий, выступающий, килевидный и т.д.)

Аномалии глаз (монголоидный или антимонголоидный разрез, гипертелоризм, косоглазие, эпикант и т.д.

Аномалии подбородка

Аномалии носа (седловидный, массивный, деформированные ноздри)

Аномалии ушных раковин (низкое расположение, деформации)

Челюстные аномалии (микроретрогнатия)

Высокое (готическое) нёбо, расщелины нёба

Короткая шея

Аномалии пальцев (клинодактилия, камптодиктилия, синдактилия)

Косолапость, косорукость (искривление стоп и кистей)

Аномалии наружных гениталий (крипторхизм, гипоспадия, гипоплазия)

Пороки развития сердца и других внутренних органов

Отставание в умственном и физическом развитии

Синдромы полных и частичных трисомий

Трисомия хромосомы 21 (синдром Дауна).

  Хромосома 21 — самая маленькая хромосома в кариотипе человека. Хорошо известны частичные и полные трисомии по длинному плечу хромосомы 21.       Трисомия 21синдром Дауна — первый клинически и цитогенетически описанный хромосомный синдром, имеющий самую высокую частоту в популяции, которая составляет в среднем 1-2 случая на 1000 живорожденных детей. Причем, с введением методов пренатальной диагностики в генетическую практику частота синдрома в цивилизованных странах снизилась на 10 -15% за последние годы. Риск рождения ребенка с трисомией 21 зависит от возраста женщины и повышается с его увеличением.

Цитогенетические формы.

Существуют три цитогенетические формы синдрома: регулярная трисомия – 93% всех случаев (47, ХХ,+21 или 47, ХУ, +21), транслокационная 5% ( 46, ХХ, der (13;21)(q10;q10),+21), мозаичная -2% ( mos 47,XХ,+21/46,XX).

Показано, что критический сегмент, отвечающий за фенотипические проявления синдрома Дауна, расположен в участке 21q22, при трисомии которого развивается типичная клиническая картина. Клинический диагноз прост, и довольно часто ставится новорожденым в родильных домах.

Клинические проявления.

К основным признакам относятся: умственная отсталость, мышечная гипотония, брахицефалия, эпикант и монголоидный разрез глазных щелей, катаракты, пятна Брушфильда (белого цвета очаги на границе наружной и средней трети радужки), косоглазие, реже помутнение роговицы и хрусталика, толстые губы, утолщенный язык с бороздами (так называемый «складчатый язык»), плоская спинка носа, узкое небо, деформированные ушные раковины, избыток кожи на шее, разболтанность суставов, поперечная линия ладони (так называемая «обезьянья линия»), клинодактилия мизинцев. Дети рождаются в срок с умеренно выраженной пренатальной гипоплазией (масса тела при рождении до 3200-3300 г). Среди аномалий внутренних органов отмечают пороки сердца (дефекты перегородок в сочетании с аномалиями крупных сосудов), желудочно-кишечного тракта (атрезия или стеноз двенадцатиперстной кишки, реже атрезия прямой кишки, заднего прохода, пищевода), мочевой системы (гипоплазия или дисплазия почек, кортикальные кисты, гидроуретер, гидронефроз), мозга (гипоплазия верхней височной извилины, укорочение ножек мозга и моста, вентральное смещение мозжечка). Дети с синдромом Дауна страдают глубокой умственной отсталостью в степени имбецильности. В разной степени страдают отдельные виды психической деятельности. Вербальные задания дети выполняют хуже невербальных. Они послушны, легко вступают в контакт, подражают, повышена внушаемость. В настоящее время на основании тщательного психологического обследования этих детей успешно разрабатываются принципы коррекции, позволяющие социально адаптировать их к жизни.

Трисомия хромосомы 13 (синдром Патау).

Хромосома 13 — акроцентрическая средних размеров, наиболее полно клинико-цитогенетически изучена. Описаны частичные моносомии и трисомии длинного плеча 13-й хромосомы, кольцевые хромосомы – г(13), а также, давно ставший классическим, синдром Патау —трисомия хромосомы 13.

Синдром полной трисомии хромосомы 13 впервые был описан Патау и с тех пор носит название автора (Patau et al., 1960). Частота встречаемости этого синдрома в популяции — 1 на 6000 рождений, соотношение полов 1:1, средний возраст родителей: матерей — 32 года, отцов — 34 . Дети с синдромом Патау рождаются с пренатальной гипоплазией (масса тела до 2500 г) при сроке беременности 38-39 недель, характерным осложнением беременности является многоводие.

Цитогенетические формы. Цитогенетические формы синдрома: регулярная трисомия , мозаичная и транслокационная формы.

Клинические проявления.

При данном синдроме характерны следующие проявления: микроцефалия, тригоноцефалия, низкий скошенный лоб, широкий нос с запавшим переносьем, узкие глазные щели, гипертелоризм, микрофтальмия (реже анофтальмия), колобома радужки, помутнение хрусталика, расщелина верхней губы и неба, полидактилия кистей и стоп, флексорное положение кистей, «стопа качалка», крипторхизм, гипоспадия, гипоплазия полового члена, удвоение матки и влагалища. Среди аномалий внутренних органов часто отмечают пороки центральной нервной системы (аринэнцефалия, голопрозэнцефалия, аплазия и гипоплазия мозолистого тела, гипоплазия мозжечка, аплазия и гипоплазия зрительных нервов), сердечно-сосудистой системы (дефекты межжелудочковой и межпред-сердной перегородки, пороки крупных сосудов), органов пищеварения (подвижная слепая кишка, гетеротопия фрагментов селезенки в поджелудочную железу), мочевой системы (почечные кисты, повышенная их дольчатость, гидронефроз, гидро- и мегауретер, атрезия и стеноз мочеточника, удвоение мочеточника).

Основными признаками синдрома Патау является расщелина верхней губы и неба, дефекты скальпа, которые имеют круглую форму до 1-1,5 см в диаметре с гладким дном, представленным апоневротическим шлемом. Центральная нервная система поражена во всех случаях синдрома, при этом наиболее постоянна аринэнцефалия, часты также аплазия и гипоплазия червя мозжечка. В ряде случаев наблюдают такие грубые пороки лица, как циклопия, этмоцефалия, цебоцефалия, связанные с голопрозэнцефалией. Дети с синдромом Патау живут недолго, по данным мировых исследований они умирают до года от тяжелых пороков развития, несовместимых с жизнью. Дети, которые живут до 2—З-х лет, страдают глубокой идиотией.

Трисомия хромосомы 18 (синдром Эдвардса).

Хромосома 18 — субметацентрическая последняя хромосома из группы Е, небольшая по сравнению с другими хромосомами в кариотипе человека. Известны сообщения о частичных моносомиях и трисомиях коротких и длинных плеч хромосомы 18, а также кольцевые хромосомы и полные трисомии.

В 1960 году Эдвардс с сотрудниками (Edwards et al., 1960) при цитогенетическом исследовании клеток больных с множественными врожденными пороками развития обнаружил лишнюю (добавочную) хромосому из группы Е. В дальнейшем эту хромосому определили как 18 и трисомию стали называть синдромом Эдвардса. Частота этого заболевания в популяции — 1 случай на 7000 рождений. Девочки страдают этим синдромом значительно чаще мальчиков.

Цитогенетические формы. Цитогенетические формы синдрома: регулярная и мозаичная трисомия, значительно реже транслокационная форма.

Клинические проявления.

Дети рождаются с пренатальной гипоплазией (масса тела при рождении не более 2200 г) при доношенной беременности, осложненной, как правило, многоводием. Фенотипические проявления при синдроме Эдвардса характерны и многообразны. К ним относятся долихоцефалия, микрофтальмия, низко расположенные деформированные ушные раковины, высокое небо, расщелина неба, микрогения, микростомия, гипертрофия клитора, гипоспадия, крипторхизм, аномалии конечностей (флексорное положение кистей, короткий и широкий большой палец стопы, «стопа-качалка», кожная синдактилия стоп, косолапость). Из пороков внутренних органов наблюдают аномалии сердца (дефекты меж-предсердной и межжелудочковой перегородки), пищеварения (атрезия пищевода и желчного пузыря, незавершенный поворот кишечника, эктопия ткани поджелудочной железы), мочевой системы (сращение и удвоение почек и мочеточников, кисты, гидро- и мегалоуретер), ЦНС (гипоплазия мозжечка и мозолистого тела). Из других признаков известны спинномозговые грыжи, гипоплазия легких, помутнение роговицы и хрусталика, глаукома, атрофия зрительного нерва и микрокорнеа. Нарушения развития головного мозга наблюдают во всех случаях (Лазюк, 1991). В основном, встречают гипоплазию мозжечка и гипоплазию (аплазию) мозолистого тела.

Показано, что при клинически обнаруженной микроцефалии соотношение массы головного мозга и массы тела нормально. При аутопсии постоянно обнаруживают изменение структуры олив продолговатого мозга: они асимметричны, утолщены и уменьшена извитость заднего колена зубчатых ядер. Дети умирают на первом году

Трисомия хромосомы 8.

Хромосома 8 — средней величины субметацентрическая хромосома в кариотипе человека и одна из крупных хромосом группы С. Идентифицировать эту хромосому можно только при применении методов дифференциального окрашивания. Известны случаи частичных и полных трисомии, кольцевых хромосом, а также частичных моносомий хромосомы 8.

Трисомия хромосомы 8, описанная в 70-х годах, достаточно хорошо изучена в настоящее время. Описано более 100 случаев (Riccardi, 1977; Anneren et al., 1981; Garozzo et al, 1986).

Цитогенетические формы.При трисомии 8 преобладают мозаичные формы в отличие от всех аутосомных трисомии, где, в основном, встречаются полные формы заболевания. Точно установить минимальную долю аномальных клеток пока не представилось возможным, как и установить корреляцию между выраженностью фенотипических проявлений и соотношением трисомных и нормальных клеток в организме пораженного ребенка. Более того, клинических различий в полной и мозаичной форме заболевания не обнаружено, что позволяет объединить эти группы больных в одну.

Клинические проявления.

Популяционная частота трисомии 8 точно не известна, ясно лишь, что среди больных чаще встречаются дети мужского пола (примерное соотношение лиц мужского и женского пола 5:2). Дети рождаются доношенными с нормальной массой тела. При рождении и в дальнейшем они не отстают в росте. Наблюдается умеренная задержка умственного развития. Очевидно, это связано с тем, что около 90% случаев трисомии 8 представлены мозаичными формами. Частый признак этой трисомии — поражение головного мозга. В основном, наблюдают агенезию мозолистого тела. Причем этот порок наблюдается и при других хромосомных болезнях (трисомия 13 — синдром Патау, моносомии 13q и 18р). Однако при указанных синдромах она сочетается с другими летальными или сублетальными пороками головного мозга. Дети при трисомии 8 (особенно при мозаичных формах) и пороком мозга доживают до 12 лет (иногда даже и до 17 лет). Из других аномалий мозга при этом синдроме известна гидроцефалия. Определены специфические признаки для данного синдрома, к которым относятся выпуклый лоб, вывернутая нижняя губа, аплазия надколенника, контрактуры, глубокие борозды между межпальцевыми подушечками, пороки мочевой системы (в основном, указан гидронефроз). Из других признаков наблюдают косоглазие, эпикант, высокое небо, микрогнатия, деформированные ушные раковины с аномальными мочками, короткая складчатая шея, камптодактилия, длинные пальцы, клинодактилия, сколиоз, аномальные тазобедренные суставы, косолапость, паховые грыжи, крипторхизм, пороки сердца и желудочно-кишечного тракта (атрезия ануса и пищевода). Реже встречается макроцефалия, широкая спинка носа, атрофия зрительного нерва, колобома радужки, катаракта, помутнение роговицы, добавочные ребра, закрытые спин-но-мозговые грыжи, удлиненное туловище по сравнению с конечностями. Трисомию 8 считают четко очертанным хромосомным синдромом с момента первых случаев его описания.

Трисомия короткого плеча хромосомы 9.

Хромосома 9 является субметацентрической хромосомой группы С средних размеров в кариотипе. В длинном плече этой хромосомы (q) довольно часто обнаруживают около центромеры вторичную перетяжку. При С-методе окрашивания в хромосоме 9 выявляют крупный блок околоцентромерного гетерохроматина. Отмечают полиморфизм по величине этого гетерохроматинового прицентромерного участка, часто встречаются перицентрические инверсии в этом участке. С помощью современных технологий величину блока можно оценить и качественно. Известно также, что увеличенные и уменьшенные С-блоки наследуются кодоминантно и 13

сегрегируют в семье. Такие семьи и отдельные ее члены составляют группы риска, состоящие из детей с задержкой психомоторного развития, множественными врожденными пороками и/или микроаномалиями развития, а также супружеских пар с нарушением репродуктивной функции (спонтанные аборты, в материалах которых находят сложные хромосомные аномалии и синдромы; бесплодие, рождение детей с врожденными аномалиями и умственной отсталостью. Известны описания полных и частичных трисомии хромосомы 9, кольцевых хромосом, частичных моносомии, а также тетрасомий.

Частичная трисомия короткого (р) плеча хромосомы 9.

Частичная трисомия короткого плеча хромосомы 9 – 9р+ — одна из наиболее частых форм частичных трисомии. Опубликовано более 200 сообщений о данной трисомии, впервые которую описал Rethore с соавторами в 70-х гг.

Цитогенетические формы.

Трипликацию хромосомного материала наблюдают в районе p11—>р21-22—>pter, причем, критическим участком для возникновения синдрома является 9р 13—>9р22.

Клинические проявления.

Клинически частичную трисомию короткого плеча хромосомы 9 описывают следующим образом: умственная отсталость, задержка роста, микробрахицефалия, энофтальм, гипертелоризм и антимонголоидный разрез глазных шелей, нос с характерным круглым кончиком, опущенные углы рта, оттопыренные большие низко расположенные ушные раковины, короткая складчатая шея, редкие волосы, воронкообразная грудная клетка, гипоплазия дистальных фаланг пальцев рук, гипоплазия ногтей, гипогонадизм, гипоплазия малых губ. Своеобразность лицу придает очень короткая верхняя губа, обнаженные зубы, по форме напоминающие конские, и выраженная асимметрия лица при открывании рта. Из аномалий внутренних органов отмечают врожденные пороки сердца и поражение почек (удвоение мочеточников, подковообразная почка). К менее постоянным проявлениям относят выступающие лобные доли, гипертрихоз, пятна цвета «кофе с молоком» на коже, эпикант, косоглазие, микрогнатию, высокое небо, сколиоз, сакральный синус, синдактилию, широкие пальцы стоп. Больные дети рождаются в срок с умеренной пренатальной гипоплазией (масса тела новорожденных до 3000 г). Среди больных девочки встречаются чаще мальчиков. Трисомия 9р является четким клиническим синдромом.

Синдромы частичных моносомий

Моносомия короткого плеча хромосомы 4 (4р-) (синдром Вольфа-Хиршхорна).

Хромосома 4—крупная субметацентрическая хромосома группы В.

Данную хромосому идентифицируют в кариотипе после дифференциальных методов окрашивания.

Впервые синдром моносомии по короткому плечу хромосомы 4 описали Вольф с соавторами и Хиршхорн с соавторами в 1965 году независимо друг от друга (Hirschhom etal., 1965; Wolf etal., 1965), с тех пор синдром носит название авторов.

Частота встречаемости в популяции 1 случай на 100 000.

Цитогенетические формы.

Цитогенетически при данном синдроме обнаруживают утрату части материала короткого плеча хромосомы 4, причем критическим сегментом для возникновения синдрома является 4р16. Длина делетированного сегмента обычно составляет около половины длины короткого плеча хромосомы 4.

Клинические проявления.

Дети с синдромом Вольфа-Хиршхорна рождаются у молодых родителей в срок с резко выраженной гипотрофией (средний вес при рождении 2000 г). Основным клиническим признаком синдрома является резкая задержка психомоторного и физического развития, а характерные проявления выражаются в микроцефалии, гипертелоризме, клювовидном носе с выступающим надпереносьем, микрогении, деформированных ушных раковинах с преарикулярными складками, гипоспадии, гипотонии мышц, судорогах, во время которых часто известны смертельные исходы. Довольно часты расщелины верхней губы и неба, деформации стоп, маленький рот с опущенными углами, эпикант, деформированные оттопыренные ушные раковины с вертикальными складками кожи впереди. В описании также встречаются небольших размеров гемангиомы кожи в области лица. Характерным признаком синдрома является наличие 14

неправильной формы (иногда воронкообразной) углубления в области крестца (sinus sacralis). Сре-ди пороков внутренних органов отмечают пороки сердца, почек, желудочно-кишечного тракта. При наличии умственной отсталости, как ведущего признака синдрома, данные о строении головного мозга весьма скудны. Некоторые из авторов отмечают агенезию или гипоплазию мозолистого тела, гипоплазию мозжечка или недоразвитие его червя, другие не выявляют аномалий мозга. Комплекс аномалий внутренних органов и характерный фенотип позволяют поставить правильный диагноз при клиническом исследовании.

Моносомия короткого плеча хромосомы 5 (5р-) (синдром «крика кошки» ).

Хромосома 5 является крупной субметацентрической хромосомой группы В.

Возможность отличить ее от хромосомы 4 появилась после разработки методов дифференциального окрашивания. В настоящее время можно с уверенностью говорить о несколь-ких строго клинически очерченных синдромах, связанных с аномалиями этой хромосомы, один из которых носит название синдрома «кошачьего крика» (моносомия по короткому плечу хромосомы 5) (Dobbs et al., 1988).

В 1963 году (до эры диагностического дифференциального окрашивания хромосом) Лежен с соавторами (Lejeun et al., 1963), обследуя детей со специфичными черепно-лицевыми дисморфиями и необычным плачем, напоминающим кошачье мяуканье, обнаружили укорочение одной из хромосом группы В. Впоследствии, при применении методов окрашивания, было установлено, что делегированной хромосомой является хромосома 5. Синдром, учитывая основной его признак—крик кошки, связанный с изменениями гортани (сужение, мягкость хрящей, отечность или необычная складчатость слизистой, уменьшение надгортанника), стали называть синдромом «кошачьего крика» или по цитогенетической картине –

«5р-». Этот синдром встречается чаще всех других синдромов, связанных с делециями аутосом. По данным многих авторов данный синдром встречается с частотой 1 на 45000 рождений.

Цитогенетические формы.

Цитогенетические исследования показывают выраженный полиморфизм: от утраты трети до половины длины короткого плеча хромосомы 5 (Walker et al.,1984). Потери всего короткого плеча или небольшого его фрагмента встречаются редко. Показано, что клиническая картина синдрома связана лишь с небольшим участком короткого плеча хромосомы 5 (5р15.1-р15.2)

В основном, этот синдром связан с типичными делециями, реже при клинике этого синдрома встречаютя кольцевые хромосомы – г(5), изредка отмечается мозаицизм и потеря хромосомного материала в клетках больного как результат родительской транслокации. Корреляция частоты рождения детей с синдромом и возрастом родителей не выявлена.

Клинические проявления.

Продолжительность жизни больных точно не установлена. В большинстве случаев смерть наступает от присоединившейся инфекции, пневмонии и дыхательной недостаточности. Дети рождаются с несколько сниженной масорй тела — 2500 г. Характерными признаками являются: специфический плач, отставание умственного и физического развития, микроцефалия, низко расположенные деформированные ушные раковины, микрогения, лунообразное лицо, гипертелоризм и антимонголоидный разрез глазных щелей, эпикант, косоглазие и гипотония мышц. У трети больных обнаруживают атрофию зрительного нерва. Такие диагностические при-знаки, как луннообразной формы лицо, «кошачий крик», мышечная гипотония с возрастом постепенно исчезают, а, напротив, микроцефалия, косоглазие, отставание умственного и физического развития прогрессируют. Из пороков внутренних органов чаще всего встречаются пороки сердца (дефекты перегородок, незаращение боталло-ва протока). В отдельных случаях при аутопсии обнаруживают микроцефалию, аринэнцефалию, микрогирию больших полушарий, ги-поплазию мозжечка, внутреннюю гидроцефалию (Лазюк, 1991). Непостоянны пороки развития почек и желудочно-кишечного тракта. Генетический прогноз в семье зависит от цитогенетических данных у родителей, при сбалансированных транслокациях с участием хромосомы 5 он высок.

Микроцитогенетические синдромы

Следует отметить также нозологические формы (всего около 20), обусловленные микроперестройками (делециями и дупликациями). Наиболее известные из них:

 синдромы Прадера-Вилли или Ангельмана в зависимости от родительского происхождения микроделеции в импринтированном районе 15qll-ql3;

 синдром Видемана-Беквита (дупликация сегмента 11р15);

 синдром Лангера-Гидеона (микроделеция 8q24.11 -q24.13);

 ретинобластома (микроделеция 13ql4);

 Миллера-Диккера (микроделеция 17р13.3);

 синдром Вильямса (микроделеции 7qll и реже— Ilql3-ql4; 22q-);

 синдром ДиДжорджи (микроделеция 22ql 1).

Синдромы Прадера—Вилли и Ангельмана как модель изучения импринтинга

Выше указанные синдромы относятся к импритированным болезням, т. е. причиной их возникновения может быть наличие микроделеции околоцентромерной области длинного плеча 15 хромосомы либо однородительская дисомия 15 хромосомы. В случае делеции в материнской хромосоме или однородительской дисомии отцовского происхождения развивается синдром Ангельмана; если делеция наблюдается в отцовской хромосоме или однородительская дисомия материнского происхождения развивается синдром Прадера-Вилли.

Молекулярная организация хромосомного района 15(qll—ql3)

Наиболее частым хромосомным дефектом при СА и СПВ является интерстициальная делеция критического района 15(qll—ql3) протяженностью 4 м.п.н., который содержит кластер импринтированных генов (2— 3 м.п.н.) и неимпринтированную область (1—2 м.п.н.). Критическая для СПВ область занимает примерно половину района 15(ql 1— ql3) и содержит четыре белок-кодирующих гена (NDN, ZNF127, MAGEL2, SNRPN), а также семь генов, кодирующих нетранслируемые РНК: ZNF127AS, PAR5, PARSN, IPW, PARI, C15orf2, PWCR1. Все перечисленные локусы экспрессируются моноаллельно на хромосоме отцовского происхождения. Моноаллельная экспрессия на материнской хромосоме показана для двух генов — UBE3A и АТР10С, расположенных в дистальной части района 15(ql 1—ql3).

Клиническая характеристика синдрома Прадера—Вилли

Впервые синдром Прадера—Вилли (СПВ) был описан в 1956 г. Основными диагностическими признаками являются ожирение, мышечная гипотония, низкий рост, гипогонадизм, умственная отсталость различной степени выраженности и признаки дизэмбриогенеза (долихоцефалия, миндалевидный разрез глазных щелей, гипертелоризм, эпикант, микрогнатия, рыбообразный рот, высокое небо, диспластичные ушные раковины, акро-микрия, аномалии дерматоглифики и др). Для пренатального периода характерна слабая подвижность плода в отличие от нормально протекающей беременности, вследствие чего масса тела ребенка при рождении не превышает 2,8 кг. Неонатальному периоду свойственны гипорефлексия, скудное питание из-за ослабления глотательного и сосательного рефлексов. В результате глубокой гипотонии может возникнуть асфиксия. Затруднения при кормлении постепенно проходят к 6 мес. В течение первых 12—18 мес развивается неконтролируемая гиперфагия, которая вызывает множество соматических и физиологических проблем, в частности ожирение и сердечную недостаточность. Больные отстают в росте и развитии. Вторичные половые признаки если и появляются, то слабо выражены у обоих полов. Гипопигментация выявляется у 75 % больных. Продолжительность жизни составляет 25—30 лет. Взрослым больным свойственны эмоциональная лабильность, пониженные моторная активность и познавательная способность, гиперфагия и различные степени умственной отсталости. Необходимо отметить, что СПВ характеризуется широким клиническим полиморфизмом и встречаются неклассические формы заболевания. Поэтому необходимо дифференцировать СПВ от синдромов Коэна, Опица—Фриаса, Барде—Билля, Олбрайта и умственной отсталости, сцепленной с ломкой Х-хромосомой. Частота синдрома в различных популяциях составляет 1 : 10000 —20 000 новорожденных. Основная масса случаев возникает спорадически, но встречаются и семейные формы. Риск повторного рождения ребенка с СПВ зависит от генетической причины заболевания в каждом конкретном случае.

Клиническая характеристика синдрома Ангельмана

Впервые синдром Ангельмана (СА) был описан в 1965 г. и получил название синдрома «счастливой куклы». Основными диагностическими признаками являются: микробрахицефалия с уплощенным затылком, большая нижняя челюсть, приоткрытый рот с выступающим языком, макростомия, редко растущие зубы, гипопигментация. Из неврологических проявлений наиболее характерны задержка умственного и моторного развития, атаксия, гипотония, судорожная готовность, гиперрефлексия и гиперкинезия. 16

Приступы неконтролируемого смеха, хлопанье в ладоши и специфическое выражение лица предопределили название синдрома (MIM 105 830). В 1982 г. синдром получил теперешнее название. Диагностика в первые годы жизни затруднена, а в последующие годы синдром необходимо дифференцировать от синдромов Петерса—Пласа, Ретта и тригоноцефалии Опица. Гипопигментация отмечается у 40% больных и схожа с таковой при СПВ. Частота синдрома в популяции составляет 1:20 000.

Синдром Беквита-Видемана

Минимальными диагностическими признаками являются: макроглоссия, грыжа пупочного канатика, макросомия, насечки на мочках ушей, гипогликемия. Клиническая картина:наиболее часто у больных встречается макроглоссия и омфалоцеле (пуповинная грыжа или реже – расхождение прямых мышц живота).

Популяционная частота: 1: 10 000-12 000 новорожденных.

Клинические проявления: макросомия с увеличением мышечной массы и подкожного жирового слоя отмечается с рождения (длина новорожденных более 52 см, вес 4 кг и выше) или развивается постнатально. Возможны: умеренная микроцефалия, гидроцефалия, выступающий затылок, аномалия прикуса, гипоплазия верхней челюсти и относительная геперплазия нижней челюсти, экзофтальм, относительная гипоплазия орбит. Типичный признак – вертикальные бороздки на мочках ушей, встречаются также округлые вдавления на задней поверхности завитка. Часто имеются гемигипертрофия (увеличение одной половины тела: левой или правой). Со стороны кожи часто отмечаются пигментные невусы. Также характерна висцеромегалия (увеличение внутренних органов: гепатомегалия, нефромегалия, панкреатомегалия, кардиомегалия), описаны гиперплазия матки, мочевого пузыря, клитора, тимуса. Микроскопически в поджелудочной железе выявляют гиперплазию клеток островков Лангерганса, в почках – нефрогенную бластому, в надпочечниках – резкое увеличение размеров клеток и ядер. Описаны так же: двурогая матка, крипторхизм, диафрагмальная грыжа, неправильное деление легких на доли, дефект межжелудочковой перегородки, добавочная селезенка, незавершенный поворот кишечника. Костный возраст опережает паспортный, метафизы длинных трубчатых костей расширены, диафизы кольцевидно сужены. Возможно иммунодефицитное состояние. В 5% случаев развиваются злокачественные опухоли: опухоль Вильмса, рак надпочечников. Нарушения при исследовании крови: полицитемия, гипогликемия, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипокальциемия. Психическое развитие обычно соответствует возрасту, возможна умеренная умственная отсталость (в 15% случаев), связанная с гипогликемией.

Тип наследования: синдром Беквита-Видемана в настоящее время относится к болезням импритинга. Около 20% случаев обусловлены отцовской однородительской дисомией 11 хромосомы (т.е. при классическом кариотипировании – кариотип нормальный, структурных изменений 11 хромосомы не выявляется). В 2% случаев у больных выявляется частичная трисомия дистальной части короткого плеча хромосомы 11 отцовского происхождения. Описаны так же мутации в генах, так называемых «центрах импритинга» расположенных в дистальных участках короткого плеча хромосомы 11 (11р 15.5), в этом случае происходит «потеря импритинга»: т.е. теряется способность стирать отпечаток предшествующего поколения. Так если в оогенезе женщины не происходит замены «мужского» импринта на «женский» в 11 хромосоме отцовского происхождения, то в следующем поколении возникнет состояние, аналогичное отцовской однородительской ,дисомии, которое будет проявляться клинической картиной синдрома Беквита-Видемана. В этой ситуации необходимо оценить статус аллельного метилирования генов ( молекулярная диагностика) ответственных за возникновение данного синдрома.

Аномалии половых хромосом (гоносом).

Наряду с хромосомными болезнями, вызванными аномалиями аутосом (хромосомы 1-22), куда входят четко клинически очерченные синдромы с определенными фенотипическими проявлениями и менее специфические с клинической точки зрения хромосомопатии, существует значительная группа синдромов, причинами которых являются нарушения в системе половых хромосом (гоносом). Эти синдромы довольно хорошо изучены, им посвящен целый ряд монографий и большое число публикаций. Отмечено, что грубые пороки ЦНС при гоносомных синдромах встречаются крайне редко, но умственная отсталость при них 17

наблюдается довольно часто (Barnes et al., 1988). В основном, данные синдромы связаны с численными нарушениями хромосом X и У (полными моносомиями, трисомиями, дисомиями), а также структурными изменениями половых хромосом (без участия аутосом) (Wyss et al., 1982; Zuffardi et al., 1997), в том числе и изохромосомами. При этом клинически наблюдают признаки, характерные для известных гоносомных синдромов — синдромы Шерешевского-Тернера, Клайнфельтера, трисомии X, дисомии У. Особо следует отметить ломкую (фрагильную) хромосому X, при которой наблюдают часто встречаемый в популяции синдром умственной отсталости.

ХРОМОСОМА Х.

Хромосома X — половая субметацентрическая хромосома, исходя из своей средней величины в кариотипе, записанная в группу С. Две хромосомы X в кариотипе человека определяют женский пол: кариотип 46,ХХ. Известна моносомия хромосомы X и полисомии X у девочек, одной из хорошо изученных форм которых является трипло-Х или трисомия X.

Моносомия X (синдром Шерешевского-Тернера).

Впервые синдром полового инфантилизма, низкорослости и широкой складки на шее описал Н.А..Шерешевский в 1925 г. В 1930 г. Ульрих, проанализировав данные о своих больных с этим симптомокомплексом и литературы, пришел к выводу о том, что речь идет об одном заболевании. После того, как К.Бонневи в 1932 г. описала подобные аномалии у мышей, синдром получил название синдрома Бонневи-Ульриха или Ульриха. И только в 1938 г., когда Х.Тернер выделил у этих больных основную триаду признаков, при этом подчеркнув резкое нарушении функции гонад, синдром во всем мире стали называть синдромом Тернера. В России принято его называть синдромом Шерешевского-Тернера (Шерешевский, 1925; Shereshevsky, 1925; Ulrih, 1930; Turner, 1938). Иногда в мировой литературе до настоящего времени можно встретить его описание как синдрома Ульриха. В дальнейшем клиническую картину синдрома связали с кариотипом 45,Х. Синдром моносомии хромосомы X у девочек, или синдром Шерешевского-Тернера, наиболее изученное хромосомное заболевание, ему посвящены многочисленные исследования. Данные по популяционной частоте синдрома весьма противоречивы. Так, Е.Ф. Давиденкова с соавт. (Давиденкова и др., 1973) оценивает ее как 1 на 3000 девочек, по другим данным — 1 на 6000-7000, причем, мозаичные формы рассматриваются отдельно (Лазюк, 1991). По последним данным, частота синдрома колеблется от 0,1 до 0,4 на 1000.

Цитогенетические формы.

Есть предположения о том, что все живорожденные дети страдают различными в количественном соотношении (нормальный: аномальный клон клеток) мозаичными формами заболевания, а полные формы элиминируются внутриутробно, т.к. часто в материалах спонтанных абортусов первого триместра беременности обнаруживают кариотип 45,Х во всех клетках. Несомненно, что подтверждение этих предположений нуждается в тщательных молекулярно-цитогенети-ческих исследованиях клеток больных, страдающих синдромом Шерешевского-Тернера. Кроме того, при структурных аномалиях хромосомы X (изохромосомы, делеции короткого и длинного плеча, кольцевые хромосомы, различные Х/Х транслокации) наблюдается клиническая картина синдрома Шерешевского-Тернера. Идентичная клиническая картина при численных и структурных аномалиях хромосомы X можно объяснить феноменом ее инактивации в клеточном цикле, цитогенетическое проявление которой наблюдается в интерфазном ядре в виде хроматина X. Показано, что инактивация одной отцовской или материнской хромосомы X происходит случайно в норме, а в случаях аномальной хромосомы, когда одна из них структурно изменена, обычно инактивируется аберрантная хромосома. Таким образом, девочки со структурными и численными аномалиями хромосомы X клинически неотличимы друг от друга.

Клинические проявления.

Диагноз синдрома Тернера трудно поставить в роддоме, но уже после первого года жизни ребенка отмечаются такие фенотипические признаки, как антимонголоидный разрез глазных щелей, эпикант, птоз, высокий и широкий лоб, ретрогения, деформированные низко расположенные ушные раковины, короткая шея с крыловидной складкой, низкий рост волос на шее, широкая грудная клетка, вальгусное положение локтей, клинодактилия мизинцев. Из пороков внутренних органов часто отмечают аномалии сердца, сосудов (коарктация аорты) и почек (подковообразная почка, гипоплазия, пиелоэктазия, гидронефроз). Гонады больных представлены соединительнотканными тяжами, в которых находятся недифференцированные клетки или рудименты женских гонад без ова-риальных элементов: отсутствуют также примордиальные фолликулы. Дети рождаются в срок с пренатальной гипоплазией (масса тела 18

до 2500 г) и ростом до 45 см. Однако с возрастом у детей начинает выявляться резко выраженная низкорослость, особенно в препубер-татном периоде, когда этот признак является основным поводом обращения к врачу. В дальнейшем вторичные половые признаки плохо развиты: железистая ткань молочных желез отсутствует, соски недоразвиты, отсутствует оволосение лобка, первичная аменорея (иногда при мозаичных случаях наблюдаются нерегулярные менструации). Интеллект больных приближается к норме. Однако характерным является недоразвитие эмоционально-волевых проявлений: подчиняемость, узость интересов, бедность абстракций, незначительная продуктивность мышления. При выраженных мозаичных формах наблюдают стертую клиническую картину синдрома: отмечают развитие вторичных половых признаков, регулярные менструации. Для таких больных показано гормональное симптоматическое лечение. В допубертатном периоде назначают анаболические стероиды, которые ускоряют рост, в пубертатномпериоде — эстрогены, затем — гестагены. Такая терапия способствует появлению вторичных половых признаков, но больные этим заболеванием остаются бесплодными.

Дисомия Х при мужском кариотипе (синдром Клайнфельтера).

Отдельно следует выделить дисомию X при мужском фенотипе как наиболее частую форму гоносомной патологии у мужчин—синдром Клайнфельтера (Klinefelter et al., 1942). Частота встречаемости этого синдрома в популяции 1,2 случая на 1000 новорожденных. Это одна из форм первичного мужского гипогонадизма, в основном, с кариотипом 47.ХХУ, при котором можно наблюдать умственную отсталость с рядом психопатологических признаков. Как правило, но-ворожденные с этим синдромом не отличаются от своих сверстников: иногда выявляется задержка психомоторного развития и гипоплазия яичек. Основные клинические признаки появляются в препу-бертатном и пубертатном возрасте. Характерным признаком для больных является евнухоидное телосложение с длинными конечностями, узкими плечами и широким тазом. Наружные половые органы сформированы по мужскому типу, но гипоплазированы, резко уменьшен размер яичек, и именно микроорхизм считается одним из важных клинических критериев в диагностике синдрома. Другими диагностическими критериями являются олигофрения, обычно в степени легкой дебильности, и гинекомастия. Однако считать олигофрению постоянным признаком нельзя. Отмечают также аутизм, мнительность, склонность к алкоголизму, асоциальное поведение. Из других признаков известны катаракта, деформация ушных раковин, прогнатизм, алопеция, поперечная ладонная складка, сколиоз, радио-ульнарный синостоз, неврологические нарушения, пороки сердца (Козлова и др., 1996).Однако все эти признаки не имеют диагностического значения. Дальнейшее увеличение числа хромосомХ в кариотипе ведет, как правило, к большей задержке умственного развития и более широкому спектру пороков и микроаномалий развития. Так больные с кариотипом 49,ХХХХУ страдают глубокой олигофренией: их IQ не достигает и 40 единиц, тогда как IQ с классической формой синдрома (кариотип 47.ХХУ) может достигать в отдельных случаях и 80. Существует вариант синдрома Клайнфельтера с кариотипом 48ДХУУ, т.е. с увеличением числа хромосомы У, последняя обеспечивает высокорослость таким больным (Parker et al.,1970). Все возможные кариотипы синдрома Клайнфельтера представлены в таблице, среди которых и 49,ХХХХУ (Singh, Rajkova, 1986).

Полисомии X.

В комплексное название синдрома полисомии X входят трисомия (XXX), тетрасомия Х(ХХХХ) и пентасомия Х(ХХХХХ). Несмотря на то, что каждая из этих форм имеет статус синдрома, диагноз больным ставится только после проведения цитогенетического исследования. Это, вероятно, связано с тем, что лишние хромосомы X в кариотипе инактивируются и не проявляют резко выраженного патологического эффекта.

Трисомия X.

Трисомия X — одна из форм полисомии X, часто встречающаяся и довольно хорошо изученная (Villanueva, Rebar, 1983; Spear, Porto, 1988), особенно с точки зрения психоневрологического статуса (Давиденкова и др., 1973). Самым частым симптомом трисо-мии X является умственная отсталость в стадии дебильности. Следует отметить, что отбор для цитогенетического исследования идет из психиатрических больниц у взрослых индивидуумов и домов инвалидов у детей, которые страдают умственной отсталостью. Несмотря на существование корреляции трисомии X с умственной отсталостью, показано, что дополнительная хромосома X с возрастом увеличивает в два раза риск заболевания каким-либо психозом. Часто у взрослых женщин наблюдают шизофрению с неблагоприятным типом течения и выраженными изменениями личности (Филиппов, 1971). При цитогенетическом обследовании 19

больных шизофренией частота встречаемости трисомии X выше таковой у женщин в общей популяции. Нарушение хромосомного баланса при лишней хромосоме X ведет и к проявлению эпилепсии как в детском, так и в более старшем возрасте. Отмечено также, что темп психической деятельности у таких больных заторможен, двигательная активность снижена, наблюдают также истеричность, различные нарушения поведения с патологией влечений. Соматические аномалии выражены слабо. У большинства девочек они отсутствуют, но иногда можно наблюдать микроцефалию, эпикант, гипертелоризм, косоглазие, уплощение переносицы, высокое небо, неправильное положение зубов, укорочение и искривление мизинцев, кифосколиоз, высокий рост. Добавочная хромосома X приводит к эндокринному дисбалансу, что может вызывать нарушение воспроизводительной функции в дальнейшем (Spear, Porto, 1988). Если функции яичников нормальны, то в будущем эти девочки способны к деторождению. Мозаичные формы для трисомии X не характерны. В целом специальными проявлениями синдрома являются небольшая задержка умственного развития, нарушение поведения и склонность к эпилепсии.

Тетрасомия X.

При тетрасомии X (кариотип 48.ХХХХ) наблюдается значительная умственная отсталость, отклонения в поведении, эмоциональная неустойчивость, эпилептические припадки. Для таких больных характерны общая гипокинезия, снижение активности, неловкость в движениях. Эпикант, гипертелоризм, близорукость, клинодактилия, высокорослость, нарушения полового развития, наблюдаемые при трисомии X, у больных с тетрасомиями X встречаются наиболее часто (Collen et al., 1985).

ПентасомияХ.

Следует отметить, что с накоплением хромосом X в кариотипе появляются более выраженные пороки развития (Fragosa et al., 1982). Случаи пентасомии X (кариотип 49.ХХХХХ) встречаются крайне редко. Ведущим признаком заболевания является резко выраженная психомоторная отсталость. На фоне глубокой олигофрении наблюдают монголоидный разрез глазных щелей, эпикант, гипертелоризм, косоглазие, уплощение затылка, короткую шею с низким ростом волос, клинодактилию мизинцев, поперечные складки на ладонях, микромелию, синостоз лучевой и локтевой костей. Из аномалий внутренних органов чаще всего наблюдают врожденные пороки сердца (незаращение артериального протока). У больных в пубертатном и постпубертатном периоде встречают недоразвитие вторичных половых признаков, аменорею. В общем, можно отметить, что максимальное проявление полисомии X характеризуется тяжелыми поражениями интеллекта и выраженными соматическими проявлениями.

Ломкая хромосома X, синдром Мартина-Белл.

Одной из самых частых форм умственной отсталости у детей является умственная отсталость, сцепленная с ломкой хромосомой X, или синдром FRAX

   Частота встречаемости этого синдрома в популяции составляет 1 на 1250-1500 среди индивидуумов мужского пола и 1 на 2000-2500—женского.

В последних исследованиях появляются данные с несколько иной частотой синдрома. Так, в работах 1996 г. указано на частоту умственной отсталости ассоциированной с ломкой хро-мосомой X, как 1 на 4000 среди лиц мужского пола и 1 на 6000 — женского (Turner et al., 1996). Возможно, подобные уточнения являются результатом интенсивного молекулярного исследования данной патологии и выделения нескольких форм с разной локализацией гена (например, FRAXA, FRAXE и т.д.). Связь специфической клинической картины синдрома FRAXA с ломким участком длинного плеча хромосомы X заставляет относить это заболевание до настоящего времени к числу хромосомных. Природа ломкости (или фрагильности) хромосомы X была тщательно изучена. Показано, что при цитогенетическом исследовании с дифференциальным окрашиванием хромосом по длине неповрежденная хромосома X имеет в районе ломкого участка темный сегмент, а в случае повреждения этот сегмент приобретает рыхлую структуру, и район ломкости выглядит размытым. При дифференциальном окрашивании прометафазных хромосом картина сегментации позволяет идентифицировать ломкий участок как Xq27.3. Экспрессия ломкости у больных колеблется в широких пределах (от 2 до 68%). Для повышения эффективности и достоверности цитогенетической диагностики предложено использование молекулярно-цитогенетического метода, связанного с ДНК-маркированием хромосомы X в кариотипе в целях точной идентификации ломких хромосом при анализе кариотипа больных. По мнению ряда авто-20

ров, ломкая хромосома X предрасполагает к мейотическому нерасхождению хромосом, и поэтому синдром умственной отсталости, сцепленный с ломкой хромосомой X, или синдром FRAX, нередко сопровождается различными формами анеуплоидий. Так, описано сочетание этого синдрома с мозаичными и полными формами синдрома Клайнфельтера , трисомией X, мозаичными формами синдрома Тернера, синдромом Дауна.

Синдром FRAX привлекает внимание исследователей не только благодаря высокой частоте в популяции и цитогенетическому 90 феномену фрагильности, но и многочисленными фактами, не соответствующими классическим представлениям о сцепленном с полом наследовании. В середине 80-х годов ученые, проведя комплексный анализ более 200 родословных (96 и 110) семей, отягощенных синдромом FRAX, пришли к выводу о неменделевском характере наследования. Оказалось, что наряду с абсолютным увеличением лиц с признаками заболевания в каждом последующем поколении родословной обнаруживается высокая частота проявления умственной отсталости среди гетерозиготных носительниц. Эти особенности сегрегации синдрома FRAX в родословных получили название «парадокса Шермана» (Sherman et al., 1985). На основании проведенного анализа авторы предположили двухэтапный механизм мутации — от нормального состояния через премутацию к полной мутации. Было выдвинуто, а затем подтверждено предположение о том, что CGG-повторы являются компонентом ломкого сайта хромосомы X и могут быть участком, за счет которого идет амплификация ДНК при мутации в гене. Эти тринуклеотидные повторы расположены в некодирующей части гена, у нормальных индивидуумов представлены 6-50 копиями. В последнее время доказано, что синдром представляет собой пример динамической мутации. У больных с синдромом ломкой хромосомы-Х число копий повтора составляет 230 и более. Такое число называют полной мутацией. Полная мутация возникает не сразу. Сначала появляется «премутация» с числом повторв от 50 до 230. Эта премутация может стать полной мутацией только во время созревания женских половых клеток, но не мужских. Поэтому мужчины с премутацией могут передать ее только своим дочерям. Мужчины и женщины с премутацией клинически здоровы. У женщин, носительниц премутации, во время мейоза могут происходить неожиданное увеличение числа повторов и превращение премутации в полную мутацию.

Несмотря на прогресс в молекулярном изучении данного синдрома, цитогенетическое определение ломкой хромосомы X по-прежнему играет важную роль в диагностике заболевания. Сочетание цитогенетического анализа с молекулярными исследованиями позво-ляет улучшить диагностику сложных и упростить идентификацию уникальных случаев синдрома умственной отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой –X .

Клинические проявления.

Клинически этот синдром характеризуется следующими признаками: макро- и долихоцефалия, удлиненное лицо, широкий прямой лоб с высокой границей волос и увеличенными лобными буграми, гипертелоризм, реже страбизм, уплощенная и гипоплазированная средняя часть лица, высокие аркообразные брови, клювовидный нос, большой выступающий подбородок, толстые губы, увеличенное расстояние между зубами, высокое арковидное небо. Особенно характерным признаком являются оттопыренные низко расположенные ушные раковины, плохо сформированные со сглаженным завитком и противозавитком, а также мягкими мочками. Наиболее важным в диагностическом отношении симптомом синдрома считают увеличение тестикул или макроорхизм, а нередко тотальное увеличение гонад — макрогенитализм с гиперпигментацией мошонки. Нередко отмечают крипторхизм и отсутствие складчатости мошонки. Но самым основным признаком синдрома FRAX считается умственная отсталость. Большинство пациентов страдают умственной отсталостью в степени дебильности. Однако существует широкая вариабельность коэффициента интеллектуальности (IQ) у больных в пределах от 13 до 75 единиц. Показано незначительное снижение интеллекта с возрастом. У детей наблюдается сочетание аутизма с гиперактивностью, двигательной расторможенностью, неадекватным поведением. Предполагают, что проявления аутизма в поведении связаны со структурными изменениями мозжечка и дефектами лобных долей головного мозга (Hagerman, 1990). При исследовании го-ловного мозга с помощью метода ядерно-магнитного резонанса у больных и гетерозиготных носительниц обнаруживают уменьшение размера червя мозжечка, особенно его задней доли, и варолиева моста. Размеры IV желудочка при этом увеличены. Наиболее частыми неврологическими признаками бывают мышечная гипотония, генерализованная гиперрефлексия, спастическая параплегия, координаторные нарушения, неонатальные судороги и единичные эпи-лептиформные приступы, чаще эпизодические на фоне 21

фебрильных состояний, не требующие длительной специфической терапии и напоминающие доброкачественную возрастзависимую эпилепсию (Hecht, 1991).

ХРОМОСОМА У.

Хромосома У — одна из маленьких по величине хромосом в кариотипе человека. Величина этой половой хромосомы варьирует в зависимости от размера гетерохроматинового района ее длинного плеча и сравнима по длине с хромосомами группы G или между хромосомой 18 и 21-22. Данная хромосома довольно хорошо изучена и картирована (Affara et al., 1996). Эта гоносома определяет мужской пол: кариотип 46,ХУ. Кариотипы без хромосомы X с одной хромосомой У не совместимы с жизнью плода. Отсутствие хромосомы У в кариотипе при мужском фенотипе встречается, в основном, в виде мозаичных форм с хромосомным набором 45,Х/46,ХУ, что ведет к нарушению полового развития у мужчин, у детей же наблюдают малый рост и множественные соматические аномалии (крыловидная складка и низкий уровень волос на шее, антимонголоидный разрез глазных щелей, эпикант, птоз, деформированные низко рас-положенные ушные раковины, деформация грудной клетки и грудины). В общем, наблюдаемые признаки аналогичны таковым при синдроме Шерешевского-Тернера у девочек. Кроме того, хромосома У характеризуется большим гетерохроматиновым участком длинного плеча, не содержащим уникальных генов (Прокофьева-Бельговская, 1986), подобно хромосомам 1, 9 и 16. Однако встречаются описания семейных случаев, когда при увеличенном блоке гетерохроматина наблюдали высокий рост и нарушения поведения (Dorus, 1978), а также сообщения о делениях Уq (Fitch et al., 1985). Известны также различные формы полисомии хромосомы У, при которых нередко наблюдают умственную отсталость (Ion et al., 1994).

Полисомии У.

Полисомии У встречаются в виде дисомии У с кариотипом 47,ХУУ и трисомии У с кариотипом 48,ХУУУ. Эти два синдрома достаточно хорошо изучены еще в 70-х гг. Особенно следует отметить полисомию с кариотипом 48,ХХУУ—вариант синдрома Клайн-фельтера, как первую описанную форму полисомии У (Muldal, Ockey, 1960). Фенотипически эта форма не отличается от синдрома Клайнфельтера.

Дисомия У.

Клинически при синдроме дисомии У (кариотип 47,ХУУ) отсутствуют обязательные признаки, которые характерны для других гоносомных синдромов, но среди необязательных признаков непременно следует отметить высокий рост, нарушения поведения, физические аномалии, умственную отсталость, нарушение половой дифференцировки (Давиденкова и др., 1973; Kitsiou, Bartsocas,1986; Fryns et al., 1995). Частота встречаемости этого синдрома 1,5 на 1000 новорожденных. Цитогенетическими исследованиями показано, что у взрослых индивидуумов мужского пола с ростом выше 196 см и выраженными отклонениями в поведении каждый четвертый имел кариотип 47,ХУУ. При обследовании семейных случаев индивидуумы мужского пола с нормальным кариотипом, в том числе и дети, и с дисомией У имели резкие ростовые отличия в пользу последних. Нарушения поведения у многих больных проявляются в тех или иных агрессивных, иногда антиобщественных поступках. У больных с добавочной хромосомой У обнаруживают психопатические черты характера, импульсивность, отсутствие сильных привязаностей, плохое владение собой по поводу примитивных эмоций.    Многие дети, страдающие этим заболеванием, растут и воспитываются в семьях, но они всегда склонны к неправильному поведению и антисоциальным поступкам. Показано также, что большинство опубликованных случаев синдрома дисомии У обнаруживают в психиатрических больницах или лечебно-профилактических учреждениях как детского, так и взрослого профиля для содержания особо опасных для общества лиц, а также в тюрьмах. У некоторых больных наблюдают шизофрению, депрессивные психозы, тяжелые формы психопатий и эпилепсии. Среди физических аномалий наблюдают макроцефалию, увеличение конечностей, прогнатизм, выступающие надбровные дуги, высокое небо, гипертрофию языка, грубые черты лица. Сочетание всех этих признаков создает впечатление больного, страдающего акромегалией. При данном синдроме наблюдают снижение интеллекта, у многих отмечают легкую олигофрению. В отдельных случаях умственная отсталость отягощается психопатизацией личности. У многих больных отмечают нарушение половой дифференцировки (крипторхизм, гипогонадизм, дисплазия гениталий). В большинстве своем мужчины, страдающие этим синдромом, фертильны. Дети, рождающиеся от этих мужчин, в редком случае имеют нормальный кариотип.

Трисомии У. 

Встречаются единичные сообщения о полной форме трисомии У — кариотип 48.ХУУУ (Ridler et al.,1973). При этом обнаруживают умственную отсталость, поперечную складку на ладонях, гипо-плазию зубной эмали, паховые грыжи, неопущение яичек, аномалии крупных сосудов (стеноз легочной артерии). Кроме того, описаны случаи мозаицизма 47,ХУУ/48,ХУУУ (Teyssier, Pousset, 1994), куда входит и сообщение о заключенном из австралийской тюрьмы, осужденном за убийство, а также случаи с кариотипом 49,ХУУУУ у детей до семи лет—глубоких инвалидов с грубыми неврологическими и психологическими расстройствами. В целом каждый подобный случай до настоящего времени нуждается в тщательном изучении и описании.

ТРИПЛОИДИИ ХРОМОСОМ.

Впервые живорожденный ребенок с полной формой триплои-дии хромосом (кариотип 69,ХХУ или 69,ХХХ) был описан в конце 60-х годов; до этого времени было известно только о мозаичных формах синдрома, когда наряду с триплоидным присутствовал и диплоидный клеточный клон. Популяционная частота синдрома неизвестна, несмотря на то, что описано около 100 случаев вместе с мозаичными формами. Беременность таким плодом осложняется многоводием и токсикозом второй половины, дети рождаются срезкой пренатальной гипоплазией (масса тела при рождении не превышает 1800 г) при беременности 34-35 недель. Продолжительность жизни детей до 6-7 месяцев (Faix et al., 1984). При данном синдроме наблюдают следующие признаки: микрофтальмия, колобома радужки, гипертелоризм, расщелина губы и неба, низко расположенные ушные раковины, микрогения, синдактилия кистей и стоп, искривление пальцев кистей и стоп, косолапость, гипоспадия или эписпа-дия, гипоплазия полового члена, аплазия наружных половых органов, крипторхизм. Из аномалий внутренних органов известны пороки сердца и крупных сосудов (дефекты перегородок и крупных сосудов), мочевой системы (кистозная дисплазия почек, гидроуре-тер, гидронефроз), желудочно-кишечного тракта (нарушения поворота кишечника, гипоплазия и агенезия желчного пузыря), желез внутренней секреции (гипоплазия надпочечников). Но самым основным проявлением этого синдрома являются пороки головного мозга, которые часты и специфичны. Самыми частыми из них являются спинномозговые грыжи (Лазюк, 1991), которые при других хромосомных синдромах практически не встречаются (исключение — синдром Эдвардса). При триплоидии также с высокой частотой встречаются пороки прозэнцефалической серии (Royston, Bannigan, 1987). Часто прозэнцефалия сочетается с гидроцефалией, что не встречается ни при одном хромосомном синдроме. Отмечают также цикло-пию и цебоцефалию, встречаются агенизия мозолистого тела, лиссэнцефалия, аплазия или гипоплазия мозжечка. Триплоидия хромосом считается единственной формой плоидности, совместимой с той или иной продолжительностью жизнью (Лазюк, 1991). Известно также не одно сообщение о живорожденном ребенке с тетрасомией (Pittetal., 1981; Teyssier etal.,1997).

Мне говорили, что для того, чтобы она влюбилась, я должен рассмешить ее. Но каждый раз, когда она смеется, влюбляюсь я.

©Бернард Шоу